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4号染色体是人类23对染色体中最四大染色体。在正常的人类体细胞中，会有1对4号染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。一条4号染色体有190,214,555bp()，约占人类细胞DNA总长度的6%~6.5%，有727个基因(CCDS)。

2001年，一项对308多名长寿老人的基因研究表明，4号染色体可能隐藏着人类长寿的秘密。

DNA长度

人类的一个细胞中的DNA分子在细胞核中被打包成46条染色体。DNA是一种天然的螺旋分子，进行超卷曲，从而占用更少的空间。利用超螺旋，这样一来，每个细胞中的30亿个碱基对就可以装进只有6微米宽的空间里。如果你把一个细胞里的DNA拼接拉伸到最大，大概有2米长；把人身上所有细胞里的DNA加在一起，长度大约是太阳系直径的两倍。

染色体

染色体(chromosome)来自希腊语χρῶμα(色度,“颜色”)和σῶμα(体细胞,“体”)，描述了它们对特定染料的强染色。染色体是遗传物质，是基因的载体，人类的常染色体是成对存在的。人体的体细胞染色体数目为23对，其中22对为男女所共有，称为常染色体(autosome)；

另外一对为决定性别的染色体，男女不同，称为性染色体(sexchromosome)，男性为XY，女性为XX。

当细胞不分裂时，染色体在细胞核中是不可见的——在显微镜下也是如此。然而，构成染色体的DNA在细胞分裂过程中变得更紧密，染色体在显微镜下可见，此时我们可以通过显微镜观察染色体的数量和结构，来判断染色体是否正常。

染色体(chromosome)是细胞分裂时DNA存在的特定形式，DNA被一种称为组蛋白的蛋白质紧密卷绕并被包装成一个线状结构。

每条染色体上都有着丝粒的存在，所以根据着丝粒的位置不同，把人类染色体分为三种类型：

中心着丝粒染色体(metacentricchromosome)，着丝粒位于染色体纵轴的1/2~5/8处；

次中心着丝粒染色体(submetacentricchromosome)，着丝粒位于染色体纵轴的5/8~7/8处；

近端着丝粒染色体(acrocentricchromosome)，着丝粒位于染色体纵轴的7/8至末端。

为了更好、更准确地表达人体细胞的染色体组成，1960年，在美国丹佛（Denver）市召开了第一届国际细胞遗传学会议，讨论并确立了世界通用的细胞内染色体组成的描述体系―Denver体制。这个体制按照各对染色体的大小和着丝粒位置的不同将22对染色体由大到小依次编为1至22号，并分为7组：chr1～chr3是A组；chr4～chr5是B组；chrX、chr6～chr12是C组；chr13～chr15是D组；chr16～chr18是E组；chr19～chr20是F组；chrchrchrY是G组。

上图为显微镜下观察到的染色体

上图为染色体模式图

染色体整体的不同部位对颜料的着色能力不同，表现出颜色深浅不一，所以通过显微镜可以观察到每条染色体不同区域的深浅条带，这是区分23条不同染色体的基础。

4号染色体三体

4号染色体三体综合征(trisomy4,T4)是一种非常罕见的染色体异常，核型为47,XX/XY,+4。

T4形成的主要原因是减数分裂后期同源染色体不分离或减数分裂末期和有丝分裂后期姐妹染色单体不分离。其发生率可能与母亲高龄妊娠相关，但不会随母亲年龄的增加而显著增加。

完全型T4

是一种致死性染色体异常，多在胚胎形成时期发生流产，因此几乎只存在于妊娠早期自然流产的标本中。在染色体异常所致的妊娠丢失达中的比例约为3%，目前尚未见活产病例报道。

Choi等(2014)分析了250例流产胚胎的染色体核型发现染色体异常数为138例，其中有3例为4号染色体三体，占染色体异常总数的2.2%(3/138)，流产孕周均发生在妊娠10周前。

Grande等(2012)分析了353例流产胚胎，染色体核型异常230例，其中4例4号染色体三体占染色体异常总数的1.7%(4/230)，且其中3例为母亲高龄妊娠。

Van等(1993)报道1例孕18周的胎儿，其产前超声表现包括独眼畸形、全前脑畸形、复杂性先天性心脏畸形、肛门闭锁、少趾畸形、骨骼异常、颈部水囊瘤、小下颌、并指和屈指畸形等，羊水染色体核型分析检查提示4号染色体三体，此例胎儿确诊后被引产。

目前未见其他胎儿或活产的4号染色体三体报道。由于完全型4号染色体三体胎儿可合并严重多发畸形，常为致死性，难以存活，目前尚未见活产病例报道。

再发风险评估:

T4号的复发风险尚不清楚，据以往文献分析，至今尚无同一孕妇两次妊娠均发生胎儿4号染色体三体的病例报道，且流产胚胎研究中检出的4号染色体三体也均为散发状态，因此评估其再发风险极低。如果流产组织样本或产前染色体核型分析结果为4号染色体三体，可无需进行父母染色体核型检查；如果有必要也可行染色体检测，排除嵌合型T4携带者。

嵌合型T4

是一种罕见的常染色体异常，发生于合子形成后的有丝分裂，染色体不分离，单体细胞常常丢失，三体细胞系与整倍体细胞系共同存活而形成嵌合体，另有部分嵌合体为三体自救(trisomyrescue)或新的体细胞突变所产生。

嵌合型4号染色体三体的发生是非常罕见的，据现有文献报道(文献报道年份2026年)，迄今为止仅有9例散发病例(详见表1)，其中1例为产后诊断的患者，8例为产前病例，多数产前诊断指征为孕妇高龄妊娠。

嵌合型T4临床特征：产前和产后的临床表现度差异性较大，从表型正常到多发性先天畸形或胎儿宫内死亡均有报道。汇总文献报道，嵌合型4号染色体三体的临床特征可能表现为宫内生长受限、出生低体重、先天性心脏畸形、特征性拇指发育异常、皮肤异常色素沉着、轻度运动和语言发育迟缓等。

Marion等(1990)报道了首例，羊水核型为47,XX,+4[19]/46,XX[43]，三体细胞嵌合比例为31%，后续脐血核型分析正常，产后脐带血、外周血核型均正常，但胎盘组织、手臂皮肤和口腔黏膜细胞均检出不同比例的嵌合异常。孕期系统超声评估基本正常，于妊娠38周剖腹产，出生时体重、身长均低于第5百分位，可见多发异常，如大理石纹皮、前额突出、低耳位、右手拇指阙如、室间隔缺损、短颈，漏斗胸，随访至1岁无明显发育落后。

Brady等(2005)更新了该患儿14岁时的随访情况，患儿存在轻度发育异常，智力发育处于正常偏低水平，体格发育处于正常第5～10百分位。

Hsu等(1997)报道了1例羊水产前诊断提示10%的三体嵌合比例(47,XY,+4[2]/46,XY[18])，产前超声未见异常，产前脐血核型分析及荧光原位杂交(fluo-rescentinsituhybridization,FISH)检查均正常，产后包皮、胎盘组织检查亦未见异常，随访至1岁发育正常。

Zaslav等(2000)报道1例羊水核型分析47,XY,+4[3]/46,XY[33]，孕期超声未见异常，足月分娩后行脐血、外周血、包皮、脐带核型分析均正常，FISH实验在羊水样本中检出8%的4号染色体三体细胞、脐带成纤维细胞约2%的4号染色体三体细胞，脐血FISH分析100个细胞核均正常。患儿出生体重、身长、头围均正常，随访至1岁发育正常。

Chen等(2004)报道了1例妊娠21周胎儿法洛四联症，羊水诊断为47,XX[4]/46,XX[16]。引产后胎盘、羊膜、脐带、胎儿肝脏、肺、皮肤均证实为嵌合体，但脐带血正常。引产胎儿外观眼距宽、低位畸形耳、小下颌、拇指末端指节重复、脚趾重叠

Bouman等(2016)报道了1例孕34周因胎儿宫内生长受限、鼻骨发育不良、可疑心脏扩张性心肌病行羊水比较基因组芯片检查检出14%的4号染色体三体嵌合，培养后羊水FISH未检出4号染色体三体细胞，产后口腔黏膜FISH检出13%的4号染色体三体细胞，患儿出生体重、身长、头围均-2.5SD，肌张力低、鼻梁宽、小腭、右拇指近侧骨发育不良，2个月时检查提示心脏双侧心室肥厚、冠状动脉扩张等，随访至17个月运动和语言发育稍有迟缓，右手拇指发育轻微异常。

Lal等(2015)报道1例2岁的儿童因皮肤科诊断为“线状和漩涡状痣样过度黑色素沉着病”，行染色体检查外周血淋巴细胞核型正常，但皮肤组织活检为47,XY,+4[40]/46,XY[60]，临床表现除皮肤改变外还合并运动功能亢进和语言发育障碍、热性惊厥，患儿经语言功能训练3岁时评估语言发育取得了比较好的疗效。

实验室检查：产前绒毛、羊水，或产后胎盘、脐带，以及皮肤等组织均可选择进行核型分析了解嵌合比例，4号染色体三体细胞在血液组织中尚未有检出的报道，在皮肤等成纤维细胞中检出率较高，故对于嵌合型4号染色体三体不建议单独使用脐血或外周血进行核型分析或验证检查。

产前绒毛活检提示嵌合型4号染色体三体时，应进一步进行羊水复核，排除限制性胎盘嵌合，可选择羊水培养核型分析、原始羊水细胞SNParray、FISH间期联合检查，并建议同时行等位基因连锁分析排查UPD风险。对产前胎儿建议进行详细的超声评估，4号染色体三体细胞嵌合比例较低时产前超声表现可能正常，产后多组织成纤维细胞核型分析结合FISH检查可进一步核实嵌合比例。产后疑似病例可直接行皮肤组织活检进行核型分析或FISH检查。

在产前检查发现胎儿为嵌合型4号染色体三体时，预后评估较为复杂，需了解是否为限制性胎盘嵌合、4号染色体三体体细胞嵌合比例、胎儿系统超声检查、是否存在UPD等多方面进行综合评估。

目前产前检出的嵌合型4号染色体三体多为散发病例，且与高龄妊娠相关，提示母亲高龄是一个独立的高危因素，但再发风险极低。

Geneimprint网站()共统计了4号染色体共6个印记基因，有2个Imprinted明确的印记基因。

，4号染色体UPD的数量为50例。

已报道的UPD(4)具有表型的患者绝大多数是由于隐性基因暴露导致。

已报道的15例母源性UPD(4)中，3例为产前病例，其中1例因胎死宫内引产，其余2例顺利出生且出生时外观无异常；12例为儿童或成人病例，仅1例无临床表现，其余均表现出临床症状且彼此之间症状并不重叠。

3例父源性UPD(4)病例中，1例产前表现为羊水过多和肾脏异常，其余2例为具临床表型的现症患者。

已报道的4例产前UPD(4)病例中，有2例孕期B超显示胎儿存在异常，其中1例胎儿17周B超检测时未发现异常，但在29周时出现了宫内生长受限和羊水过少，随后在30周胎死宫内。引产后遗传学检测发现存在4号染色体三体的胎盘嵌合，嵌合比例为37%，胎儿存在母源性UPD(4)，但未进行全外显子测序检测，因此无法明确是否是由于该UPD区域的隐性基因纯合突变导致的胎儿异常。

另1例胎儿产前B超显示存在羊水过多和肾脏异常，染色体核型分析显示胎儿为正常男性核型，染色体微阵列芯片分析(chromosomalmicroarrayanalysis,CMA)检测发现胎儿存在父源性UPD(4)，孕妇决定继续妊娠，患儿出生后表现出肾功能异常、高额头、小睑裂、手脚“粗糙”、远端趾骨突出、宽膝盖等畸形，精神运动发育正常，未进行全外显子测序检测。

另外2例携带有母源性UPD(4)的胎儿孕期B超未见异常，均已出生，且出生时未见明显畸形。

再发风险评估及遗传咨询：

产前诊断中如果发现涉及4号染色体的sSMC或低比例三体嵌合，建议进行短片段重复序列(shorttandemrepeat,STR)或基于单核苷酸多态性(singlenucle-otidepolymorphism,SNP)探针的CMA检测，以明确是否存在UPD及大片段纯合区域，如果胎儿存在明确的隐性遗传疾病表型，建议进行全外显子测序以明确是否存在隐性遗传基因的纯合变异。

如果先证者为整条染色体UPD型患者，则其同胞发病概率非常小，通常小于1%。对于先证者为隐性遗传纯合变异的情况，其同胞的再发风险仍较低，等同于新发突变。

ring(4),r(4)

关于环状染色体的详细介绍见

环状染色体是“不致病的”染色体?还是“致病的”染色体？

等(2026)综述文献，发现共报道47例确定的或疑似的4号环状染色体，均属于新发变异，但可能存在生殖腺嵌合(已报道在一例家系中发现两例)。

r(4)最常见的表型为显著的宫内和出生后生长迟缓、发育迟缓、智力障碍、小头畸形和畸形面部特征。一些不常见的特征包括唇裂和/或腭裂、先天性心血管、胃肠道和泌尿生殖系统畸形。

在新生儿期，大多数患者表现为生长发育迟缓，体重、身高和头围通常远低于10%百分位数。7例新生儿出现早期死亡，7例转入新生儿重症监护病房。

91%的患者有严重的生长迟缓、小头畸形、发育不良。

81%的患者有异常的面部特征，如异常的耳、虹膜缺损、眼距增宽、小口、小颏、短颈、异常的鼻子。21%的患者有唇裂或腭裂。70%的患者有手足畸形。

其他异常最常见的是心脏、泌尿生殖系统、发育迟缓、智力障碍、癫痫。

也有病例报道4号环状染色体(没有发现4号染色体的基因丢失或增多)主要与生长迟缓相关，没有严重的畸形异常、精神运动发育也是正常。

基于这篇综述，建议对出生后患者进行心脏和肾脏的影像学检查，以及视力、听力和神经发育评估，必要时进行早期干预。

CésarPaz-y-Miño等(2026)综述文献，自1969年以来，共发现4号环状染色体49例。

49例4号环状染色体患儿中，较为常见的是低出生体重(78%)、生长发育迟缓(94%)、小头畸形(80%)。较少出现的外观特征包括耳畸形(43%)、智力低下(41%)、小下颌(37%)、侧弯(37%)、尿道下裂(36%)、心脏缺损(35%)、骨龄延迟(35%)、骨骼异常(33%)、轴后发育不良和拇指改变(31%)、隐睾(29%)、身材矮小(27%)、眼距增宽(27%)、腭裂(24%)、宽鼻(22%)、掌横纹(22%)、皮肤改变(22%)、口角下翻(20%)、癫痫(20%)、耳位低(18%)、内眦赘皮(18%)、指骨异常(18%)、肾脏畸形(18%)、鹰嘴鼻(16%)、肌张力低下(16%)、生殖器异常(16%)、骨嵴数低(16%)、杵状足(16%)、人中短(14%)、腭弓高(14%)、趾改变(14%)、骶骨凹陷(12%)、眼睑下垂(12%)、唇腭裂(12%)、眉间突出(10%)、短头畸形(8%)、睑裂反蒙古人样倾斜(8%)、脚趾重叠(8%)、肠道异常(8%)、高额(6%)、突眼(6%)、眼缺损(6%)、耳前凹(6%)、鼻梁扁平(6%)、鼻梁突出(6%)、牙釉质缺乏(6%)、短颈(6%)、其他内脏改变(6%)、枕部突出(4%)、斜视(4%)、多动(4%)。

第一例4号环状染色体，可能是由Carter于1969年报道。患儿为新生儿，合并多种先天性畸形，1个月时死亡。外周血淋巴细胞和胸骨骨髓培养染色体核型分析显示，一个大的环状染色体取代了一个B组染色体。然而，由于患者死亡，无法通过放射自显影术将4号或5号染色体区分开。将患者的先天异常与已报道的B组染色体缺失病例进行比较，推断该环很可能是4号染色体。

在此之后，也发现了几例可能是r(4)的病例(;;;)，因为当时的技术还不够明确分辨染色体。

Surana等(1971)首次报道1例智力正常且无先天性异常的r(4)，但表现为身材矮小(6岁时小于第3百分位数)。作者通过放射自显影术推断出环状染色体是4号染色体。

Niss等(1975)首次报道通过G显带发现r(4)，这是一个没有明显缺失的4号环状染色体。

郭玉萍等(1985)报道国内第一例r(4)，新生儿足月小样儿外貌，体重1.5公斤，皮下脂肪少，皮肤松弛，肌张力低下。小头、小腭、小颌，口角下斜，眉间稍突出，宽鼻梁，严重的腭裂唇裂，高腭弓，结膜充血，角膜混浊，阴茎小，睾丸未下降。生后13小时死亡。

Sigurdardottir等(1999)报道了一个生长迟缓的婴儿，有色素沉着过度和色素沉着不足的螺纹皮肤区域。

环状4号染色体患者中，一种特殊的表型被称为Wolf-Hirschhorn综合征，是由于4号染色体短臂缺失引起的具有系列特异临床表现的染色体病，1965年由Wolf和Hirschhorn首先报道，发病率约为1/500主要临床表现为希腊武士头盔特殊面容，生长迟缓，智力低下，癫痫及多发畸形。

Paththinige等(2016)将既往报道的17例4号环状染色体与Wolf-Hirschhorn综合征(4p-)患者的表型特征进行比较，如下表。形成环状染色体后，4p末端缺失的程度不同，携带者可能出现，也可能不出现Wolf-Hirschhorn综合征表型。同时，报道一例新生儿期发现单侧肾缺如(右侧)，产前异常仅发现宫内发育迟缓。同时伴有小头畸形、右侧上睑下垂、耳位低、单侧唇裂、腭裂、短颈、双侧马蹄内翻足、动脉导管畸形。该患者于10周死于呼吸窘迫、心力衰竭和肾脏问题。

刘李军等(2018)报道一例患儿，女，10岁11个月，因身材矮小就诊。入院体格检查：身高116cm(-3SD)、小下颌、可见颈蹼、胸平而宽，双乳头间距增宽；心肺未见异常；外阴幼稚，未见阴毛生长。患儿系G2P足月顺产，出生体质量2.9kg；出生后无喂养困难，但身高增长缓慢；运动发育与同龄儿相仿，平时学习成绩一般。父亲身高160cm,母亲身高158cm。患儿染色体核型分析结果为46,XX,r(4)(p16q35)。

对207例环状染色体患者的分析，发现其中40例有严重生长迟缓，但没有合并其他明显畸形，称之为“环状染色体综合征”，并指出环的不稳定性与生长迟缓密切相关，染色体的环越大则越不稳定。环状染色体在不同患者中，其稳定性差异很大，可以有不同的临床表型。身材矮小不仅与环状染色体的不稳定性有关，更与缺失的基因有更大关系。临床表型和严重程度与形成环状染色体时遗传物质丢失的多少和是否为关键区域等有关。(YipMY等2015)

Burgemeister等(2017)报道了一例46,XY,r(4)男性携带者，表现出普通环状染色体综合征的表型。

早期的研究未提供产前信息，大多数病例是在出生后确认的。

Fryns等(1988)首次报道r(4)的产前表型【46,XY/46,XY,r(4)嵌合体】，该病例表现为对称性生长受限和羊水过少，产后确认双侧肾缺如(bilateralrenalagenesis)。本例患儿复苏失败，生后不久死亡。其颅面表现为额部隆起，左唇裂、腭裂，耳位低，耳垂缺如，颈部短，皮肤多余，呈Potter序列表现。

在已报道的47例r(4)中，产前超声发现异常表型的有14例；然而，其中只有4例通过侵入性产前诊断得到确诊。24例无产前临床描述，9例描述为正常妊娠，但不清楚是否始终完成超声检查。

r(4)最常见的产前异常发现是胎儿宫内生长受限(intrauterinegrowthrestriction,IUGR)。

3例羊水过少、IUGR，其中一个病例的羊水过少是由30周超声检查发现的可疑双侧肾缺如引起的。另外2例羊水过少无肾脏或其他明显原因(;)。

Sherer等(1991)报道一例产前异常，肾发育不全和IUGR。妊娠39周，足月分娩后几分钟死亡，对称性生长迟缓、小头畸形、耳前凹、耳位异常低、鼻翼发育不良、鼻尖肥厚、内眦赘皮突出、弓形口、前腭中沟伴唇粘连、尿道下裂、房间隔缺损、肺发育不良、右肺双叶、胆囊缺如、颈部斜颈，肘关节和膝盖都有挛缩，永存左腔静脉。

3例r(4)产前发现胃肠道异常。

Halal和Vekemans等(1990)发现1例有羊水过多(polyhydramnios)伴可疑小肠梗阻，产后发现十二指肠闭锁、双侧ⅱ/ⅳ级膀胱输尿管反流、双肾正常、室间隔缺损(VSD)和双侧轻度听力损失。

Hou和Wang等(1996)发现一例在妊娠25周时出现肠管扩张和疑似胃肠道梗阻，产后证实为短肠管伴十二指肠以下节段性扩张和中肠旋转不良，需要手术治疗。

大多数病例(39/47)为活产，6例未报告或无法获得信息。多数为足月(37周)或晚期早产儿(34~36周)，分别为15例和7例。3例在32~34周出生，3例在42周或之后出生。大多数病例未报告分娩方式。6例为剖宫产，2例为臀位，1例为胎儿窘迫。